髓系抑制细胞（MDSCs）是来自骨髓祖细胞或未成熟髓细胞，在癌症、感染、自身免疫病和器官移植排斥中表现出负向调节免疫反应功能。在正常情况下，它是树突状细胞（DC）、巨噬细胞和粒细胞的前体，可以快速分化为成熟的粒细胞、DC和巨噬细胞，并进入器官和组织执行正常的免疫功能。在病理条件下，如器官移植物免疫排斥中，这些骨髓来源的祖细胞成熟可被细胞因子阻断，使其处于不同的分化阶段，而成为具有免疫抑制功能的MDSCs。尽管MDSC在肿瘤和器官移植排斥等免疫相关疾病中发挥着至关重要的作用，但其调控机制仍不清楚。

2023年8月24日，bat365在线唯一官网登录官网刘光伟教授团队在American Journal of Transplantation在线发表了题为“Deacetylase SIRT2 negatively regulates MDSC functions in allograft rejection”的研究论文（如下图）。研究发现了去乙酰化酶SIRT2通过调节NAD⁺-琥珀酸脱氢酶（SDHA）-氧化磷酸化（OXPHOS）代谢途径明显抑制MDSC功能，并在促进同种异体移植物免疫排斥中发挥关键调控作用。

研究采用同种异体皮肤移植小鼠观察了CD11b⁺Gr1⁺细胞在同种异体排斥反应中的功能变化，发现SIRT2在CD11b⁺Gr1⁺细胞中的表达可能与其功能变化有关。通过构建髓系细胞SIRT2基因条件缺失小鼠，发现SIRT2基因缺失明显延迟同种异体皮肤移植物存活。分析移植物局部浸润的免疫细胞种类，发现SIRT2基因缺失主要引起CD11b⁺Gr1⁺髓系抑制细胞（MDSC）浸润明显增多，而对其他免疫细胞无明显影响。

进一步，研究者采用基因缺失小鼠结合体内外实验较详尽解析了去乙酰酶SIRT2对MDSC功能分化的调控效应。在同种异体皮肤移植小鼠，SIRT2基因缺失明显促进MDSC的抗炎细胞因子IL-10分泌，抑制促炎细胞因子TNFα分泌并明显增强MDSC的免疫抑制活性和中性粒细胞胞外诱捕网（NET）产生。有趣的是，小鼠体内剔除CD11b⁺Gr1⁺MDSC，SIRT2基因缺失引起的皮肤移植物存活效应消失。而过继SIRT2基因缺失的CD11b⁺Gr1⁺MDSC入皮肤移植受者小鼠，可以明显延长受者小鼠皮肤移植物存活。这说明，靶向MDSC的SIRT2信号可以调控同种异体皮肤移植物存活。CXCR2有助于SIRT2基因诱导MDSC的细胞因子分泌和NET产生。

SIRT2是NAD⁺依赖的去乙酰化酶。SIRT2缺失明显上调NAD⁺信号分子表达和NAD⁺水平。在体外MDSC诱导体系，补充NAD⁺或者上调NAD⁺信号活性，可以明显促进MDSC的免疫抑制活性。重要的是，阻断NAD⁺信号活性，可以明显恢复SIRT2基因缺失引起的MDSC功能变化。说明，SIRT2通过NAD⁺依赖机制调控MDSC功能。进一步，研究发现NAD⁺信号可以明显改变MDSC氧化磷酸化（OXPHOS）水平，而不影响细胞糖酵解活性。发现琥珀酸脱羟酶A（SDHA）是调控OXPHOS的关键分子。靶向MDSC的SDHA-OXPHOS信号干预，可以明显恢复SIRT2基因缺失导致的MDSC功能活性变化（如下图）。

bat365官网登录入口体育王宇飞博士生和曹烨瑾博士生为本文的共同第一作者。bat365在线唯一官网登录官网刘光伟教授是本文的通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金重点项目、面上项目及北京市自然科学基金项目等资助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ajt.2023.08.017